Hoe onzin over roken en corona de wereld in komt

Leestijd: 11 minuten

Kennis uit de afgelopen decennia over roken en infecties

Onderzoek naar de vatbaarheid van rokers op het oplopen van infecties wordt al geruime tijd gedaan. Het beeld dat sinds jaar en dag uit dit onderzoek komt is eensluidend: rokers zijn gevoeliger voor infecties in het algemeen en voor luchtweginfecties in het bijzonder. Zij hebben meer kans op verkoudheid, op griep en op longontsteking, ongeacht of de boosdoener een virus of een bacterie is. Zelfs bij jonge kinderen die zelf niet roken maar thuis aan tabaksrook worden blootgesteld is onomstotelijk vastgesteld dat zij vaker met snottebellen rondlopen en oorontsteking hebben (USDHHS 2014). Roken verstoort namelijk het functioneren van het immuunsysteem, zowel de algemene afweer als een aantal afweermechanismen in de luchtwegen (Arcavi en Benowitz, 2004) (Feldman 2013) (Strzelak 2018). De productie van antilichamen (eiwitten die het lichaam produceert als reactie op een infectie door virussen en bacteriën) is verminderd in rokers, net als het vrijkomen van pro-inflammatoire cytokines, die een signaalfunctie hebben bij het opsporen van een infectie. In de longen van rokers werken trilharen en macrofagen, de grote afvaleters van het lichaam, minder goed, zodat micro-organismen makkelijker binnendringen.

Is SARS-CoV-2 dan de grote uitzondering op de regel? De tijd zal het leren, maar op dit moment is er geen bewijs in die richting. In korte tijd zijn over dit specifieke coronavirus, en de ziekte Covid-19 die het veroorzaakt, duizenden wetenschappelijke artikelen verschenen, waarvan er (slechts) enkele tientallen de relatie met roken beschreven. Een deel richt zich op het beloop van de ziekte in patiënten met Covid-19 en de conclusies hiervan laten zonder veel twijfel zien dat de ziekte over het algemeen bij rokers ernstiger verloopt en dat bij hen de kans om te overlijden aan de gevolgen ervan groter is dan bij niet-rokers. Een ander deel gaat over de vraag of roken een risicofactor is voor het krijgen van de ziekte. Deze literatuur wordt verschillend geïnterpreteerd. Er zijn in de media verwarrende berichten die suggereren dat roken zou beschermen tegen het oplopen van een besmetting met corona, waarin sommige mensen tussen de regels lezen dat je in deze tijden maar beter kan doorgaan met roken.

Tot nu toe zijn de meeste studies die de relatie tussen roken en corona beschrijven gebaseerd op Chinese patiëntengroepen. Enkele veel geciteerde studies zijn die van Guan en collega’s (in het NEJM en enkele weken later een grotere studie in het ERJ); Huang; Liu; Mo; Wan; Yang; Zhang; en Zhou. Voornamelijk westerse wetenschappers hebben de Chinese studies vervolgens samengebracht in reviews en meta-analyses (onder andere, maar niet uitputtend: Varvadas & Nikitara; Lippi & Henry; Emami; Farsalinos; Zhao; Patanavanich & Glantz; Baradaran). Uit de resultaten lijkt het beeld naar voren te komen dat onder de opgenomen patiënten met Covid-19 minder rokers zijn dan verwacht kan worden op basis van de prevalentie van roken in de Chinese bevolking. En dat zou een interessante bevinding kunnen zijn.

In China wordt relatief veel gerookt, vooral door mannen; 50,5% volgens de meest recente meting in 2018, vergeleken met maar 2,1% rokende vrouwen (CCfDCP, 2019). Dat van slechts 4-18% in het ziekenhuis opgenomen Covid-19-patiënten in de wetenschappelijke studies wordt gemeld dat zij een huidige roker zijn (Simons) is een opvallend contrast met het gemiddelde van 27% rokers in de Chinese bevolking. En zo wordt al snel geconcludeerd dat roken beschermt. Maar: als de helft van de mannen wordt beschermd, dan zullen het wel vooral Chinese vrouwen zijn die met Covid-19 in het ziekenhuis worden opgenomen? Nou nee, verre van; ongeveer 60% is man. Dat zou natuurlijk kunnen, dat mannen ondanks het feit dat ze beschermd zijn toch vaker ziek worden. Een afdoende verklaring (komen vrouwen niet met het virus in aanraking? Worden vrouwen met Covid-19 niet in het ziekenhuis opgenomen? Is dit een gevolg van de Chinese éénkindpolitiek?) kan ik echter niet bedenken.

Twijfel over de gemelde Chinese percentages (ex-)rokers

In de systematische review van Baradaran zijn tien studies opgenomen met gegevens over roken. Onder het voorbehoud van grote verschillen tussen de studies, rapporteren zij dat 8,6% van de bevestigde Covid-19 patiënten rookt. Maar de auteurs merken op dat het onduidelijk is of de gerapporteerde prevalentiecijfers compleet en correct zijn en dat conclusies over de invloed van roken daarom niet mogelijk zijn.

En daar ben ik het hartgrondig mee eens. Neem de studie van Guan (ERJ), een van de grootste Chinese studies over roken en Covid-19, met gegevens van 1590 patiënten uit 575 ziekenhuizen door heel China. Uit de meeste ziekenhuizen kregen zij het dossier van één patiënt opgestuurd (op welke gronden werd deze ene patiënt geselecteerd?) en een team van ervaren clinici scoorde de dossiers. De aanwezigheid van co-morbide ziekten (zoals cardiovasculaire ziekten of diabetes), werd bepaald op basis van zelfrapportage door de patiënt.

Of er in de 575 ziekenhuizen consequent is gevraagd naar de rookstatus en hoe compleet de verzamelde gegevens hierover zijn, is onduidelijk, want ‘smoking status: never/unknown’ werd als één categorie gerapporteerd. En dat betrof 93% van de patiënten. Uit een ingezonden commentaar op een ander artikel blijkt dat ‘unknown’ juist bij Covid-19 uitstekend te verklaren is: veel patiënten waren te ziek om de vragen over roken te beantwoorden (Sheltzer, 2020).

Een andere aanwijzing dat de gegevens over roken in de studie van Guan verre van volledig zijn komt uit hun tabel 3: van de 24 COPD-patiënten hebben er slechts 3 ooit gerookt (12,5%); de andere 21 zitten in de categorie “smoking status never/unknown”. Onverwacht, want bekend is dat in grofweg 80% van de gevallen jarenlang roken de oorzaak van COPD is. Ook onder de patiënten met een cardiovasculaire of cerebrovasculaire ziekte vonden zij een opvallend laag aantal rokers. De gerapporteerde cijfers over het percentage rokers bij Guan zijn daarmee op zijn minst twijfelachtig.

De cijfers van Guan zijn echter wel bepalend in de discussie over de relatie roken en de kans op het krijgen van Covid-19. Dat komt omdat in maar weinig Covid-19-onderzoek informatie staat over tabaksgebruik. Zo vonden Farsalinos en collega’s dat maar 13 van de 432 studies over Covid-19 die zij op 1 april dit jaar konden vinden gegevens rapporteerden over roken, bij in totaal 5960 patiënten. Wie goed kijkt ziet dat er nog een tweede studie van Guan onder deze 13 publicaties wordt geschaard (Guan, NEJM), onder 1099 Covid-19 patiënten uit 552 ziekenhuizen verzameld tussen 11 december 2019 en 29 januari 2020. Het artikel van Guan in het ERJ verzamelde de 1590 patiënten 2 dagen langer, van 11 december 2019 tot 31 januari 2020 en het lijkt heel waarschijnlijk dat daarin ook de 1099 patiënten zitten uit het NEJM-artikel. Opgeteld is dit ongeveer 45% van de Covid-19 patiënten waar Farsalinos zijn conclusies (“roken beschermt tegen Covid-19”) op baseert: cijfers waarbij getwijfeld kan worden over de betrouwbaarheid van het percentage rokers en waar vermoedelijk een groot deel van de patiënten dubbel wordt meegeteld. Over de compleetheid van de gegevens over roken uit de andere 11 Chinese studies is weinig duidelijk.

Cijfers uit de VS en Europa zijn niet veel beter

Ook voorlopige schattingen van de onderliggende oorzaken bij Covid-19 in de VS, gepubliceerd op 3 april, zijn onvolledig. Van bijna 75.000 Covid-19 patiënten die via een formulier waren gemeld, was informatie over onderliggende factoren compleet voor slechts 7162 patiënten, dat is nog geen 10%, van wie er ongeveer 1500 in het ziekenhuis waren opgenomen (CDC COVID-19 Response Team).

Een Parijs universiteitsziekenhuis leek de dataverzameling beter op orde te hebben: zij vroegen aan 482 Covid-19 patiënten die tussen 28 februari en 9 april op de polikliniek werden gezien of in het ziekenhuis werden opgenomen of zij rookten of dat in het verleden hadden gedaan en misten slechts van 9 patiënten het antwoord (Miyara). Zij rapporteerden een opvallend laag percentage huidige rokers in hun patiëntengroep (rond 5%). Maar wat buiten alle (media-) aandacht bleef was dat ongeveer 60% van de patiënten een ex-roker bleek te zijn, gedefinieerd als “iedereen die was gestopt met roken voordat de vraag werd gesteld”. Het doet vermoeden dat zich onder de ex-rokers ook patiënten bevonden die pas ‘gisteren’ hun laatste sigaret hadden uitgedrukt. En dan waren er ook nog andere beperkingen aan dit onderzoek: een relatief kleine patiëntengroep, geworven in een welvarende wijk, met onder de patiënten veel ziekenhuispersoneel (die niet alleen overwegend minder roken, maar ook een veel hogere blootstelling aan SARS-CoV-2 hebben en dus kan het artikel niets zeggen over het risico van rokers in de bevolking op het krijgen van Covid-19), uitsluiting van de meest ernstige Covid-19 patiënten, namelijk alle Covid-19 patiënten op de intensive care, en het vertrouwen op een eerlijke zelfrapportage over roken terwijl ook biochemische verificatie mogelijk is.

Hier wreekt zich dat informatie over roken in ziekenhuisdossiers niet systematisch verzameld wordt. Zelfs niet in ons eigen land. Een mooi onderzoek dat de eerste honderd opgenomen Covid-19-patiënten in het Elisabeth-Tweesteden Ziekenhuis beschrijft, geeft een goed overzicht van onderliggende aandoeningen, maar rept niet over tabaksgebruik (Murk).

Wat is er aan de hand in/met de wetenschap?

Gelukkig is het in de wetenschap niet “het nieuwe normaal” om zo massaal studies te publiceren die aan alle kanten rammelen. De gebruikelijk gang van zaken om de kwaliteit van onderzoek te waarborgen bestaat uit het zogeheten “peer review” proces: artikelen worden door enkele onafhankelijke vakgenoten kritisch beoordeeld voordat ze worden gepubliceerd. Momenteel is echter de behoefte aan kennis over Covid-19 zo groot, dat dit tijdrovende peer review proces bij een flink aantal manuscripten voorafgaand aan publicatie is overgeslagen (zoals Huang, Wang, Farsalinos, Baradaran, Patanavanich & Glantz). De discussie kan achteraf worden gevoerd op de website van het tijdschrift, waarna de auteurs soms meerdere nieuwe, verbeterde versies publiceren, of in een enkel geval hun artikel helemaal terugtrekken. De media willen nieuws echter snel verspreiden en zij, net als veel wetenschappers, volgen niet meer de discussie die zich vervolgens ontspint op de website van het tijdschrift. Bovendien worden via social media de te haastige conclusies snel opgepakt en massaal doorgestuurd. Zo kunnen onterechte conclusies gemakkelijk een eigen leven gaan leiden.

Aan die onterechte conclusies ligt een waslijst aan methodologische fouten ten grondslag. Ik licht er een paar uit. Om te beginnen wordt de gevonden prevalentie van roken onder ziekenhuispatiënten met Covid-19 afgezet tegen de prevalentie van roken in de algemene bevolking, geen rekening houdend met de andere leeftijdsopbouw (ouderen zijn veel vaker een niet-roker), met geslacht en met onderliggend lijden van de opgenomen patiënten waardoor ze al eerder moesten stoppen met roken.

Daarbij komt dat ziekenhuisgegevens niet direct geschikt zijn om het risico van rokers op besmetting met SARS-CoV-2 te bepalen. Er zijn Covid-19- patiënten die al zoveel onderliggend lijden hebben dat ze niet meer in een ziekenhuis of op de intensive care worden opgenomen. Dat geldt bijvoorbeeld voor patiënten met ernstige hart-, vaat- en longziekten, die vaak het gevolg zijn van langdurig roken. Voor veel rokers geldt zelfs dat zij al aan roken-gerelateerde ziekten zijn overleden (ver) voordat ze de leeftijd bereiken van de gemiddelde Covid-19 patiënt in het ziekenhuis (in de Nederlandse studie van Murk was de mediane leeftijd van opgenomen patiënten 72 jaar; andere cijfers uit Nederland tonen dat zware rokers gemiddeld 13 levensjaar verliezen) (Reep-van den Bergh, 2017). Ook zijn situaties in landen denkbaar waarin (dure) ziekenhuiszorg voor rokers (vaak de minder bevoorrechte sociaaleconomische bevolkingsgroepen) slechter toegankelijk is. Logischer zou het zijn om te bepalen wat het percentage (ex-)rokers is onder de geteste personen die Covid-19-positief of Covid-19-negatief zijn. En zelfs dan geeft dit geen zuiver beeld, omdat rokers met ernstige ziekten (zoals COPD of “etalagebenen”) al weinig buiten de deur komen en vanwege deze sociale isolatie minder in aanraking komen met het virus. Bovendien worden cross-sectioneel (op hetzelfde moment bepalen van risicofactor en ziekte) verzamelde ziekenhuisgegevens gebruikt. In de epidemiologie zijn cross-sectionele studies de zwakste vorm van observationele onderzoeken. De hoogst haalbare uitkomst bij cross-sectioneel onderzoek is het vinden van een correlatie. Maar correlatie is geen oorzakelijkheid; correlatie kan duiden op grote denkfouten. Worden er zo weinig rokers gerapporteerd onder Covid-19-patiënten omdat de ernstig zieke patiënten vanwege (meerdere) co-morbiditeiten al eerder waren gestopt met roken? Alleen cohortstudies van voldoende omvang, waarin een groep mensen over een langere tijd wordt gevolgd, zijn in staat om te bepalen of een factor beschermend is of niet.

Een ander probleem is de betrouwbaarheid van de gegevens over roken. Alle Covid-19-studies baseren zich op zelfrapportage van de patiënt. Onder normale omstandigheden leidt dat in ziekenhuisdossiers al tot een onderschatting van het werkelijke aantal rokers, omdat “ja, ik ben een roker” geen sociaal wenselijk antwoord is. In tijden van een pandemie, waarin schaarste dreigt aan bedden en zorgcapaciteit en de kans bestaat dat alleen de sterksten worden opgenomen, zou het zelfs kunnen lonen om te zeggen als patiënt (mocht je daar nog voldoende adem voor hebben) dat je echt bent gestopt met roken, of dat zelfs nooit hebt gedaan. Zeker omdat het aandeel zorgpersoneel onder de Covid-19 patiënten hoog is en zij beter dan wie ook weten hoe destructief roken voor het lichaam is. Ook volledig invoelbaar is dat de vragen over wel of niet roken in een overbelast ziekenhuiszorgsysteem simpelweg worden overgeslagen en de variabele automatisch op “default” komt te staan, of wel: niet aanwezig. Veel studies rapporteren wel of een patiënt een roker is, maar of de anderen niet roken of dat het antwoord onbekend is, blijft onvermeld. Als zelfs dit soort basale informatie ontbreekt, dan is het ook onmogelijk om een zinnige uitspraak te doen over het aantal “pakjaren” (jaren gerookt vermenigvuldigd met het aantal pakjes per dag: de blootstelling), de tijd sinds het stoppen met roken of het gebruik van nicotine-vervangende middelen.

Een volgende (social media) hype: nicotine beschermt

De Franse onderzoeker Changeux kreeg onlangs wereldwijde aandacht vanwege zijn hypothese dat nicotine niet alleen kan beschermen tegen het oplopen van Covid-19, maar ook als behandeling bij Covid-19-patiënten kan worden ingezet. Toeval of niet, Changeux onderhoudt al een kwart eeuw financiële banden met de tabaksindustrie. Zijn hypothese begint al met een misvatting: “Based on the current scientific literature and on new epidemiological data which reveal that current smoking status appears to be a protective factor against the infection by SARS-CoV-2…”. Zoals hierboven samengevat, ontbreekt solide bewijs dat roken tegen Covid-19 beschermt. Andere onverwachte denkrichtingen in het verhaal zijn dat niet alleen de longen fungeren als ‘porte d’entrée’ van SARS-CoV-2, maar ook de zenuwcellen van het olfactorisch (reuk)systeem, dat naar de hersenen loopt. Immers, een veel gehoorde klacht van Covid-19-patiënten is dat zij hun reuk verliezen. Eenmaal in de hersenen zou het virus niet aangrijpen op de algemeen aanvaarde ACE-2-receptor, maar op de nicotine acetylcholine receptor (nAChR). Via een reeks “als-dan” redeneringen springt Changeux van een röntgenfoto van een stukje van het hondsdolheidsvirus, de worm C. Elegans, slangengif, bloedplaatjes, naar een slecht functionerende nervus vagus, met en passant een verklaring voor de hoge prevalentie van obesitas en suikerziekte onder Covid-19-patiënten. En concludeert tenslotte: “Covid-19 infection is a nAChR disease” die met nicotine voorkómen en behandeld kan worden.

Doorbraken werden in de wetenschap wel eerder geboekt door onverwachte denkers. Maar zij begonnen met een simpele, kloppende observatie en bouwden vervolgens stapje voor stapje bestaande kennis uit. De basis waar we het vooralsnog bij Covid-19 mee moeten doen komt uit decennialang onderzoek waaruit blijkt dat luchtwegvirussen harder toeslaan in rokers. Dat ACE-2 receptoren de plaats zijn waar SARS-CoV-2 het lichaam binnenkomt en dat deze meer aanwezig zijn in rokers en ex-rokers omdat nicotine de expressie van ACE-2 versterkt. De hypothese dat nicotine juist beschermt is een (levens)gevaarlijk kaartenhuis.

Conclusie

Goede studies ontbreken op dit moment om een definitieve conclusie te trekken over de relatie roken en de kans op het oplopen van Covid-19. Er is momenteel geen hard bewijs dat roken het risico op Covid-19 vergroot, noch verkleint. Dit betekent niet dat er geen relatie is, alleen dat wetenschappers deze nog niet hebben vastgesteld. En zolang ze daar mee bezig zijn, is het meest logische uitgangspunt dat rokers een grotere kans hebben om ziek te worden door een infectie met SARS-CoV-2, net zoals bij alle andere virussen en bacteriën die het gemunt hebben op de luchtwegen. En dat stoppen met roken belangrijker is dan ooit tevoren.

Update 2-3-2021

Naar aanleiding van dit blog is er ook een artikel gepubliceerd in Primary Care Respiratory Medicine (npj PCRM). “Are smokers protected against SARS-CoV-2 infection (COVID-19)? The origins of the myth”

Bronnen

Arcavi L, Benowitz NL. Cigarette smoking and infection. Arch Intern Med. 2004;164(20):2206‐2216. doi:10.1001/archinte.164.20.2206

Baradaran AA, Ebrahimzadeh MH, Baradaran AA, Kachooei AR. Prevalence of Comorbidities in COVID-19 Patients : A Systematic Review and Meta-Analysis. The Archives of Bone and Joint Surgery. 2020;247(8):247-255. doi:10.22038/abjs.2020.47754

CCfDCP (Chinese Center for Disease Control and Prevention). Global Adult Tobacco Survey, China 2018. 2019.

CDC COVID-19 Response Team. Preliminary Estimates of the Prevalence of Selected Underlying Health Conditions Among Patients with Coronavirus Disease 2019 — United States, February 12–March 28, 2020. MMWR Morbidity and Mortality Weekly Report 2020; 69:382-6.

Changeux JP, Amoura Z, Rey F, Miyara M. A nicotinic hypothesis for Covid-19 with preventive and therapeutic implications. Qeios 2020 doi.org/10.32388/FXGQSB.2

Emami A, Javanmardi F, Pirbonyeh N, Akbari A. Prevalence of Underlying Diseases in Hospitalized Patients with COVID-19: a Systematic Review and Meta-Analysis. Archives of Academic Emergency Medicine, 2020; 8 .

Farsalinos K, Barbouni A, Niaura R. Smoking, vaping and hospitalization for COVID-19. Qeios. 2020 doi:10.32388/z69o8a.13.

Feldman C, Anderson R. Cigarette smoking and mechanisms of susceptibility to infections of the respiratory tract and other organ systems. Journal of Infection, 2013; 67 (3), 169-184. doi:10.1016/j.jinf.2013.05.004.

Guan WJ, Ni ZY, Hu Y, Liang WH, Ou CQ, He JX, Liu L, Shan H, Lei CL, Hui DSC, Du B, Li LJ, Zeng G, Yuen KY, Chen RC, Tang CL, Wang T, Chen PY, Xiang J, Li SY, Wang JL, Liang ZJ, Peng YX, Wei L, Liu Y, Hu YH, Peng P, Wang JM, Liu JY, Chen Z, Li G, Zheng ZJ, Qiu SQ, Luo J, Ye CJ, Zhu SY, Zhong NS. Clinical Characteristics of Coronavirus Disease 2019 in China. N Engl J Med 2020. 382:1708-1720. DOI: 10.1056/NEJMoa2002032

Guan WJ, Liang WH, Zhao Y, Liang HR, Chen ZS, Li YM, Liu XQ, Chen RC, Tang CL, Wang T, Ou CQ, Li L, Chen PY, Sang L, Wang W, Li JF, Li CC, Ou LM, Cheng B, Xiong S, Ni ZY, Xiang J, Hu Y, Liu L, Shan H, Lei CL, Peng YX, Wei L, Liu Y, Hu YH, Peng P, Wang JM, Liu JY, Chen Z, Li G, Zheng ZJ, Qiu SQ, Luo J, Ye CJ, Zhu SY, Cheng LL, Ye F, Li SY, Zheng JP, Zhang NF, Zhong NS, He JX; China Medical Treatment Expert Group for COVID-19. Comorbidity and its impact on 1590 patients with COVID-19 in China: a nationwide analysis. Eur Respir J. 2020 May 14;55(5):2000547. doi: 10.1183/13993003.00547-2020.

Huang C, Wang Y, Li X, Ren L, Zhao J, Hu Y, Zhang L, Fan G, Xu J, Gu X, Cheng Z, Yu T, Xia J, Wei Y, Wu W, Xie X, Yin W, Li H, Liu M, Xiao Y, Gao H, Guo L, Xie J, Wang G, Jiang R, Gao Z, Jin Q, Wang J, Cao B. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet 2020; 395:497-506.

Lippi G, Henry BM. Active smoking is not associated with severity of coronavirus disease 2019 (COVID-19). Eur J Intern Med 2020.

Liu J, Liu Ouyang PG, Hai sheng Wu, Peng Fu, Yu liang Chen, Dan Yang, Xiao yu Han, Yu kun Cao, Osamah Alwalid, Juan Tao, Shu yi Peng, He shui Shi, Fan Yang, Chuan sheng Zheng. Epidemiological, Clinical Characteristics and Outcome of Medical Staff Infected with COVID-19 in Wuhan, China: A Retrospective Case Series Analysis. medRxiv 2020.03.09.20033118; doi: https://doi.org/10.1101/2020.03.09.20033118

Liu W, Tao ZW, Lei W, Ming-Li Y, Kui L, Ling Z, Shuang W, Yan D, Jing L, Liu HG, Ming Y, Yi H. Analysis of factors associated with disease outcomes in hospitalized patients with 2019 novel coronavirus disease. Chin Med J (Engl) 2020; 133(9):1032-1038. doi: 10.1097/CM9.0000000000000775.

Miyara M, Tubach F, Pourcher V, Morelot-Panzini C, Pernet J, Haroche J, Lebbah S, Morawiec E, Gorochov G, Caumes E, Hausfater P, Combes A, Similowski T, Amoura Z. Low rate of daily active tobacco smoking in patients with symptomatic COVID-19. Qeios ID: WPP19W.4; https://doi.org/10.32388/WPP19W.4

Mo P, Xing Y, Xiao Y, Deng L, Zhao Q, Wang H, Xiong Y, Cheng Z, Gao S, Liang K, Luo M, Chen T, Song S, Ma Z, Chen X, Zheng R, Cao Q, Wang F, Zhang Y. Clinical characteristics of refractory COVID-19 pneumonia in Wuhan, China. Clin Infect Dis 2020. ciaa270, https://doi.org/10.1093/cid/ciaa270

Murk JL, Biggelaar R van de, Stohr J, Verweij J, Buiting A, Wittens S, Hooft M van, Diederen B, Kluiters-de Hingh Y, Ranschaert E, Brouwer A, Retera J, Verheijen M, Ramnarain D, Ek I van en Oers J van. De eerste honderd opgenomen COVID-19-patiënten in het Elisabeth- Tweesteden Ziekenhuis. Een retrospectieve cohortstudie. Ned Tijdschr Geneeskd. 2020;164:D5002

Patanavanich R, Glantz SA. Smoking is Associated with COVID-19 Progression: A Meta-Analysis. 2020. medRxiv 2020.04.13.20063669; doi: https://doi.org/10.1101/2020.04.13.20063669

Reep-van den Bergh CMM, Harteloh PPM, Croes EA. Doodsoorzaak nr. 1 bij jonge Nederlanders: de sigaret. Ned Tijdschr Geneeskd. 2017;161: D1991

Shetlzer J. Review of: Smoking, vaping and hospitalization for COVID-19. https://www.qeios.com/read/VFA5YK

Simons D, Shahab L, Brown J, Perski O. The association of smoking status with SARS-CoV-2 infection, hospitalisation and mortality from COVID-19: A living rapid evidence review. QEIOS 2020. doi.org/10.32388/UJR2AW.2

Strzelak A, Ratajczak A, Adamiec A, Feleszko W. Tobacco Smoke Induces and Alters Immune Responses in the Lung Triggering Inflammation, Allergy, Asthma and Other Lung Diseases: A Mechanistic Review. Int J Environ Res Public Health. 2018;15(5):1033. doi:10.3390/ijerph15051033

USDHHS (U.S. Department of Health and Human Services). The Health Consequences of Smoking—50 Years of Progress. A Report of the Surgeon General. 2014 Atlanta, GA. Centers for Disease Control and Prevention, National Center for Chronic Disease Prevention and Health Promotion, Office on Smoking and Health, 2014

Vardavas C, Nikitara K. COVID-19 and smoking: A systematic review of the evidence. Tob. Induc. Dis., 2020; 18. doi:10.18332/tid/119324.

Wan S, Xiang Y, Fang W, Zheng Y, Li B, Hu Y, Lang C, Huang D, Sun Q, Xiong Y, Huang X, Lv J, Luo Y, Shen L, Yang H, Huang G, Yang R. Clinical features and treatment of COVID-19 patients in northeast Chongqing. J Med Virol 2020;10.1002/jmv.25783. doi: 10.1002/jmv.25783.

Yang X, Yu Y, Xu J, Shu H, Xia J, Liu H, Wu Y, Zhang L, Yu Z, Fang M, Yu T, Wang Y, Pan S, Zou X, Yuan S, Shang Y. Clinical course and outcomes of critically ill patients with SARS-CoV-2 pneumonia in Wuhan, China: a single-centered, retrospective, observational study. Lancet Respir Med 2020. DOI:https://doi.org/10.1016/S2213-2600(20)30079-5

Zhao Q, Meng M, Kumar R, et al. The impact of COPD and smoking history on the severity of COVID-19: A systemic review and meta-analysis [published online ahead of print, 2020 Apr 15]. J Med Virol. 2020;10.1002/jmv.25889. doi:10.1002/jmv.25889

Zhang JJ, Dong X, Cao YY, Yuan YD, Yang YB, Yan YQ, Akdis CA, Gao YD. Clinical characteristics of 140 patients infected with SARS-CoV-2 in Wuhan, China. Allergy 2020; https://doi.org/10.1111/all.14238

Zhou F, Yu T, Du R, Fan G, Liu Y, Liu Z, Xiang J, Wang Y, Song B, Gu X, Guan L, Wei Y, Li H, Wu X, Xu J, Tu S, Zhang Y, Chen H, Cao B. Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study. Lancet 2020; 395:1054-62. DOI:https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30566-3